难治性颅内脊索瘤发现靶向治疗新药物。

9月20日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授团队和浙江大学郭国骥教授团队合作在Cell Discovery《细胞发现》杂志（影响因子38.1）在线发表题为“单细胞转录组测序发现脊索瘤内异质性，并指导后续开展靶向pEMT的临床试验）的研究论文，将为走投无路的患者带来新生希望。

所谓颅底脊索瘤（SBC），是一种罕见的源自斜坡或鞍区脊索残留组织的恶性骨肿瘤。由于肿瘤位置深，临近重要组织（脑干）、血管（颈内动脉、基底动脉）及神经（视神经、动眼神经等），手术全切难度高，往往导致肿瘤残留，复发率极高。

临床上“残瘤”对常规放射治疗不敏感，尚没有公认有效的药物，导致颅底脊索瘤患者往往在经历数次“手术-复发”之后将面临“无药可医”的困境。针对颅底脊索瘤发病机制的研究及治疗靶点的研发亟待开展。

医学专家介绍，由于肿瘤复发率极高，临床看到很多患者经历了一次次手术切除肿瘤组织后，颅底已“千疮百孔”，整个脑袋就像泄了气的皮球一样，有些部位凹陷、有些部位膨出。残酷的是，病情发展到后期，患者思维和意识可能仍然正常，但颅底已不具备继续手术的条件。没有其他治疗手段，最终陷入绝望境地。

此次研究团队首次利用单细胞RNA测序技术从12例颅底脊索瘤样本（来自6名患者）中共测定90691个细胞，绘制了颅底脊索瘤单细胞转录组图谱。所有细胞被划分为10种亚型共17簇细胞，在肿瘤细胞中，研究团队通过干细胞打分，结合差异基因通路富集分析及单细胞轨迹分析技术（scVelo），发现颅底脊索瘤中一簇干细胞样细胞簇。

后续体外实验进一步探索了该干细胞簇与脊索瘤放疗抵抗的相关性，发现其中高表达的CTSL可作为颅底脊索瘤放疗增敏剂的潜在靶点。

团队还利用非负矩阵分解（NMF）对脊索瘤肿瘤细胞进行聚类，发现脊索瘤肿瘤细胞中存在8个模块，首次明确脊索瘤中存在p-EMT(不完全上皮-间质转化)过程。后续通过体外细胞实验、裸鼠成瘤实验及187例颅底脊索瘤患者的临床数据回顾，明确了p-EMT与脊索瘤侵袭性的相关性，抑制TGF-β通路可以显著下调脊索瘤中的p-EMT过程，从而抑制脊索瘤的侵袭性。

在此基础上，团队在华山医院进一步开展了一项I期、单臂、开放标签的临床试验。所用药物YL-13027经体外及动物实验，能够显著抑制脊索瘤中p-EMT过程。入组的3名颅底脊索瘤患者服药后肿瘤生长均得到抑制，并且保持了至少6个月的无进展状态。

“作为国家神经疾病医学中心，通过临床研究，努力实现治疗手段和治疗方式的突破，为几乎走投无路的患者和家属带去一丝希望，这是我们的职责和担当。”赵曜表示。

复旦大学附属华山医院的张启麟医生、韩瑞博士、黄若凡副主任医师、王镛斐主任医师、陈宏副主任医师，浙江大学费丽江博士为本研究的第一作者；国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授、浙江大学郭国骥教授为本研究的通讯作者。